Algumas semanas ou meses após o desaparecimento do cancro duro, a sífilis retorna, agora disseminada pelo organismo. Essa forma de sífilis se manifesta com erupções na pele, classicamente nas palmas das mãos e solas dos pés. Também são comuns febre, mal estar, perda do apetite, dor nas articulações, queda de cabelo, lesões oculares e aumento dos linfonodos difusamente pelo corpo. As lesões nas solas dos pés, palmas das mãos e mucosa oral são características, mas as erupções de pele podem ocorrem em qualquer local do corpo. Uma outra lesão típica da sífilis secundária é o chamado condiloma lata, uma lesão úmida, com aspecto de uma grande verruga, que surge geralmente próximo do local onde existiu a lesão do cancro duro na sífilis primária. Há casos, porém, em que a sífilis secundária apresenta poucos sintomas, fazendo com que o paciente não dê muita importância ao seu quadro. Cerca de 20% dos pacientes com sífilis secundária não consideram seus sintomas incômodos o bastante para procurarem ajuda médica. Assim como ocorre na sífilis primária, os sintomas da sífilis secundária desaparecem espontaneamente, sem qualquer tratamento.
